Karen Black, 40 yıllık kariyeri süresince 100'den fazla filmde rol aldı.
Peter Fonda ve Dennis Hopper ile 1969 yılında rol aldığı ve bir hayat kadınını canlandırdığı Özgürlüğün Bedeli (Easy Rider) filmiyle üne kavuşan Black, neredeyse her zaman nevrotik ve sorunlu karakterleri oynadı.
Jack Nicholson ile rol aldığı Beş Kolay Parça'daki "Rayette Dipesto" karakteriyle 1970 yılında Oscar'a aday gösterilen ve Altın Küre ödülü alan Karen Black, 1974 yılında Muhteşem Gatsby'de Robert Redford ve Mia Farrow ile başrolleri paylaştı, bu filmdeki performansıyla da en iyi yardımcı kadın oyuncu dalında Altın Küre kazandı.
Black, 1975'de de yine kült filmlerden biri olarak görülen Robert Altman müzikal draması Nashville'de, 1979'da da Alfred Hitchcock'un son filmi Aile Komplosu'nda (Family Plot) rol aldı.
1970'lerin sonlarında daha çok düşük bütçeli korku filmlerinde oynayan Black, 80'lerde "Miami Vice", "Party of Five" ve "Law and Order" gibi televizyon dizilerinde boy gösterdi.