Alınan bilgiye göre, Fatih Sultan Mehmet İstanbul'u fetih ettikten sonra ilk iş olarak Ayasofya'yı camiye çevirdi ve Ayasofya'nın kuzeybatısında yer alan papaz odaları olarak adlandırılan yapıyı da medrese olarak hizmete açtı.
Zaman içinde medrese işlevini sürdüren yapı hemen her dönemde bakım ve onarım çalışmalarından geçti.
Sultan Abdülaziz döneminde 1869-1874 yılları arasında yıktırılan ve eski medrese temelleri üzerine yeniden inşa edilen yeni medrese binası, Ayasofya'dan geriye çekilerek batı cephesinin hizasında hazırlanan projelere göre yapıldı.