Osmanlı-Memlük ilişkilerinin bozulmasının en önemli sebeplerinden birisi de Dulkadiroğulları'nın izlediği dış politikaydı. Memlûklar'a yakın olan Dulkadiroğlu Alaaddin Bey, kendi beyliğinin devamını Osmanlı Devleti ile Memlûklar arasındaki denge politikasına dayandırmıştı. Yavuz Sultan Selim, Dulkadiroğulları Beyliği'ne son verdi. Selim komutasındaki Osmanlı ordusu, Suriye kapılarına dayanmıştı. Merc-i Dâbık'ta 24 Ağustos 1516'da yapılan savaşta, Memlûklar büyük bir bozguna uğradı. Selim, Halep'ten sonra Şam'ı da fethetti. Hedefi Mısır'dı. Ancak başta Kudüs olmak üzere Filistin'in önemli şehirleri hâlâ Memlûklu idarecilerin hakimiyetindeydi.