Von der Leyen, 2005'te, Dönemin Başbakanı Angela Merkel'in kabinesinde Aile, Yaşlılar, Kadınlar ve Gençlik Bakanı olarak atanmasıyla federal hükümette yer almaya başladı.
2009-2013 döneminde Çalışma ve Sosyal İşler Bakanı olarak görev yapan Von der Leyen, 2013'te Almanya'nın ilk kadın Savunma Bakanı olarak bir ilke imza attı ve bu görevi, 2019'a kadar sürdürdü.
Von der Leyen'in, AB Komisyonu Başkanı olma yolculuğu Temmuz 2019'da aday gösterilmesiyle başladı. Tecrübeli siyasetçi, AP'nin ve AB liderlerinin çoğunluğunun desteğini arkasına olarak Komisyon'a Başkan olarak seçilen ilk kadın olarak 1 Aralık 2019'da görevi devraldı.
Von der Leyen'in görev süresi boyunca karşılaştığı krizler ve sıcak çatışmalar karşısında takındığı tutum, sıklıkla eleştirildi.
Kovid-19 salgını sırasında AB'nin ilk aşı tedarik süreci ve dağıtım gecikmeleri nedeniyle eleştirilere maruz kalan von der Leyen'e bu konuda "görevi ve unvanı kötüye kullanmak" gibi çeşitli suçlamalarla dava açıldı.
Von der Leyen'in iddialı iklim politikaları için yaptığı baskı da bunların ekonomik etkilerinden endişe duyan bazı üye ülkelerin ve aşırı sağ partilerin muhalefetiyle karşılaştı.
Von der Leyen'in, İsrail'in 7 Ekim 2023'te Gazze'ye başlattığı saldırıların ardından takındığı tavır ve İsrail'e sunduğu "koşulsuz destek", Avrupa'da yaşayanların yanı sıra AB yönetimi ve AP içinde tepkilere neden oldu.
Saldırıların başladığı günlerde İsrail'e "destek" ziyaretinde bulunan ilk liderlerden biri olan von der Leyen'in sivil kayıplara rağmen "İsrail'in kendini savunma hakkına" vurgu yapan söylemleri, Filistinli sivillerin karşı karşıya kaldığı insani krize karşı duyarsızlık suçlamalarına yol açtı.
AB'nin yürütme organı Komisyon'a başkanlık edecek von der Leyen, kanun teklifleri sunarak yasama sürecini başlatacak, AB müktesebatını ve bütçeyi uygulayacak, idari denetim yapacak ekibin başında olacak.