1499 - 1502 yıllarında Osmanlı Donanması'nın, Venedik Donanması'na karşı sağlamaya çalıştığı deniz kontrolü mücadelesinde, Osmanlı gemi komutanılığı görevini üstlenen Piri Reis, Akdeniz'de yaptığı seyirler sırasında gördüğü yerleri ve başından geçenleri, daha sonradan Kitab-ı Bahriye adıyla kaleme alacağı ve dünya denizciliğinin ilk kılavuz kitabı olma özelliğini taşıyacak olan kitabının taslağı olarak yazdı.
1511'de amcasının ölümünün ardından, bir süre için açık denizlere açılmayan ve Gelibolu'ya yerleşerek burada, 1513 tarihli ilk dünya haritasını çizen Piri Reis, bu haritasında Atlas Okyanusu, İber Yarımadası, Afrika'nın batısı ile yeni dünya Amerika'nın doğu kıyılarını kapsayan haritayı çizdi. Orijinal çizimin elde bulunan üçte birlik parçasına, dünya çapında önem kazandıran, Kristof Kolomb'un 1498'de çizdiği ve hala bulunamamış olan Amerika haritasındaki bilgileri kapsamasıdır.
Piri Reis bu haritayı, 1517'deki Mısır seferi sırasında, dönemin padişahı Yavuz Sultan Selim'e sundu.
Piri Reis seferin ardından, tuttuğu notlardan yararlanarak Bahriye için bir kitap yapmak amacıyla Gelibolu'ya dönen Piri Reis, düzenleği denizcilik notlarını, 1521'de, Kitab-ı Bahriye'de bir araya getirdi.
Kanuni Sultan Süleyman döneminde, 1523'deki Rodos seferi sırasında da Osmanlı Donanması'nda yer almasının ardından, 1524'de Mısır seyrinde kılavuzluğunu yaptığı sadrazam Pergeli İbrahim Paşa'nın beğenisini kazanınca, 1526'da, yeniden düzenlediği Kitab-ı Bahriye'yi Kanuni'ye sunan Piri Reis'in, 1528'de çizdiği, bugün elimizde bulunan Kuzey Amerika haritasının da bir parçasını oluşturduğu, ilk haritadan daha büyük ölçekli ve gelişmiş olan ikinci haritası, teknik olarak döneminin en ileri örneğidir.
Osmanlı Donanması'ndaki son yıllarını güney sularında devlet için çalışarak geçiren Piri Reis, bu dönemde, Hint Kaptanlığı yaptı, Umman Denizi, Kızıl Deniz ve Basra Körfezi'ndeki deniz görevlerinde bulundu.
Portekiz'lilerin Aden'i alması üzerine, Süveyş'teki Osmanlı donanmasına kaptan olan atanan Piri Reis, 26 Şubat 1548'de Aden'i geri aldı. 1552'de önemli bir Portekiz üssü olan Maskat'ı ve ardından Kişm Adası'nı alarak Hürmüz Kalesi'ni kuşatan ve Portekiz'lilerin Basra Körfezi'ni kapatmak istedikleri haberini almasının ardından kuzeye yönelen Piri Reis, Katar Yarımadası'na ve Bahreyn Adası'na egemen oldu.
Osmanlı donanmasında yaptığı son görev, acı olaylarla biten Mısır Kaptanlığı olan Piri Reis, 1552'de çıktığı ikinci seferin sonunda durulan Basra'da, tamire ve dinlenmeye muhtaç donanmayı bırakıp ganimet yüklü üç gemi ile Mısır'a döndüğü için, hapsedildi. Donanmayı Basra'da bırakan, Basra valisi Kubat Paşa'ya ganimetten istediği haracı vermeyen ve 1554'te, Mısır Beylerbeyi Mehmet Paşa tarafından, hizmette kusur gerekçesiyle suçlanmasının ardından Kahire'de idam edilen Piri Reis geride, tarihçilerce döneme damgasını vurduğu düşünülen iki dünya haritası ve çağdaş denizciliğin ilk önemli yapıtlarından biri olarak tanımlanan, Kitab-ı Bahriye adlı eserini bıraktı.
İdam edildiğinde, Piri Reis'in terekesine devlet tarafından el kondu.
